Конструювання та біофармацевтичні дослідження трансдермального пластиру гіполіпідемічної дії з дипромонием

В останні роки найбільше поширення і комерційний успіх серед різних систем доставки лікарських речовин отримали — трансдермальні терапевтичні провадять системи. Це пластыреобразные лікарські форми, призначені для безперервної контрольованої подачі містяться в них лікарських речовин через неушкоджену шкіру в системний кровообіг протягом тривалого (обмеженого тільки медичними показаннями) часу з наперед заданою швидкістю і по заданій кінетичної програмі [1,2]. Порівняно з традиційними лікарськими формами трансдермальні терапевтичні системи володіють наступними перевагами:

  • швидке настання системної дії порівняно з пероральним введенням;
  • можливість захисту лікарської речовини від руйнування в шлунково-кишковому тракті;
  • відсутність подразнюючої дії на ШКТ;
  • можливість продовжити термін дії лікарських речовин, що мають малий час напіврозпаду;
  • дозволяють зменшити коливання концентрації лікарських речовин, знижуючи тим самим ризик розвитку побічних ефектів;
  • безболісне введення, яке може бути перервано в будь-який момент;
  • зниження ризику передозувань;
  • полегшення лікування дітей та хворих у непритомному стані;
  • безпеку лікування, так як вся доза знаходиться поза організмом.

Разом з тим, існують і обмеження в застосуванні ТТС:

  • можливе подразнення або контактна сенсибілізація шкіри, причиною яких є несприятлива взаємодія активних або усіх неактивних компонентів системи з шкірою.
  • необхідно більше часу для початку дії лікарського препарату порівняно з ін’єкційними формами.
  • тільки невеликий відсоток лікарських речовин може проникнути в шкіру з пластиру. Це означає, що зайве кількість лікарської речовини повинно бути виготовлено та введено в систему, що призводить до збільшення вартості системи.
  • трансдермальна система доставки лікарських препаратів може бути використана тільки для досить сильнодіючих ліків, які вимагають невеликих доз, і для речовин, що володіють певними фізико-хімічними властивостями, для проникнення в шкіру в терапевтично ефективній кількості.

Терапевтичний трансдермальний пластир передбачає наявність цілком певних компонентів:

  • основний мембрани, запобігає вивільнення лікарської речовини у зовнішнє середовище і попадання вологи ззовні;
  • лікарського резервуара для розчинення, зберігання та вивільнення лікарського препарату;
  • мембрани, що забезпечує оптимальну швидкість вивільнення ліків;
  • клею, що склеює, при натисканні і використовуваного для створення адекватного контакту системи з шкірою;
  • захисної плівки для зберігання системи.

Незважаючи на досить велику популярність ТТС у всьому світі (всього зареєстровано кілька десятків ТТС з різними лікарськими речовинами), в Росії їх асортимент більш ніж скромний. Вітчизняні ТТС представлені на фармацевтичному ринку Росії такими фірмами як «Біотехнологія», «Алтай федеральний центр НВЦ», НВЦ «Лекбиотех» і то лише з одним найменуванням кожна. Зарубіжні ТТС, в свою чергу, представлені такими фірмами як «Schwarz Pharma», «Janssen Pharmaceutica nv», «Schering», «Rhone-Poulenc Rorer», «SmithKline Beecham Consumer Healthcare», «Ciba-Geigy», «Searle», «Schering-Plough», «Rugby», «Novartis Pharma Services», «Grunenthal» та ін. з досить широким асортиментом трансдермальних пластирів, що приносять їм величезний комерційний успіх. Тому на сьогоднішній день актуальним є питання по розробкам і виробництву нових вітчизняних трансдермальних терапевтичних систем.

В ТТС практично завжди застосовують добре зарекомендували себе дженерики. Однак трансдермальна подача може змінювати фармакологічна дія ЛВ, пом’якшуючи його, а іноді змінюючи основний ефект.

Однією з найбільш важливих проблем медицини залишається лікування хворих, що страждають гиперхолистеринемией. Серед лікарських засобів, які використовуються для лікування цього захворювання, відомий «Дипромоний» (диизопропиламмония дихлорацетат). Цей лікарський препарат застосовується при судинних захворюваннях кінцівок з микроциркуляторными порушеннями — облітеруючому ендартеріїті та атеросклерозі в стадії компенсації і субкомпенсації, атеросклерозі вінцевих судин I-II-III стадій з порушенням ритму і розладом кровообігу, атеросклерозі судин головного мозку з порушенням мозкового кровообігу. При застосуванні дипромония всередину можливі нудота і блювота. Тому ми вважаємо за доцільне запропонувати трансдермальную лікарську форму для лікування і профілактики гіперхолестеринемії. В якості моделі ми вибрали синтезований нами речовина — диизопропиламмония дихлорацетат, що є аналогом пангамовой кислоти (Вітамін В15) [3].

Метою цих досліджень з’явилися попередні фармакологічні дослідження, присвячені підтвердження специфічної активності та виявлення оптимальних дозувань для створення ТТС.

Враховуючи, що диизопропиламмония дихлорацетат добре розчинний у воді ми в своїх дослідах використовували розчини для перорального введення. Розчини вводили лабораторним тваринам у шлунок шляхом примусового зондування. В дослідах використовували білих щурів-самців масою 260-300г лінії Вістар, наркотізірованних хлоралгидратом (350мгкг). Тварини були розділені на 3 групи по 6 щурів в групі.

Виходячи з даних гострої токсичності та офіційного застосування лікарського препарату дипромония в медичній практиці, доза для експериментального дослідження диизопропиламмония дихлорацетата склала 8,4 мг/кг маси тіла тварини.

Модель гіперхолестеринемії створювали шляхом введення твіну-80 в дозі 250 мг100г маси тварини на 7 день після щоденного введення досліджуваних речовин і через 12 проводили забір крові. Визначення тригліцеридів проводили в сироватці крові набором Біо-ЛА-Тест. Принцип методу: триглицеролы омыляются гідроксидом калію в гліцерині, при окисленні якого виникає формальдегід. Формальдегід визначають по реакції з метилацетоном і аммониевыми іонами як жовтий 3,5-діацетил-1,4-дигидропутидин.

В ході експерименту встановили, що у тварин з модельованої гіперхолестеринемією вміст тригліцеридів склало (ммоль/л) 1,6697+-0,0194, у щурів з моделлю гіперліпідемії, яким вводили диизопропиламмония дихлорацетат 1,1096=-0,0031 ммоль/л. У інтактних тварин вміст тригліцеридів склало 1,0799=-0,0077 ммоль/л.

Таким чином, в умовах твінової моделі гіперхолестеринемії застосування диизопропиламмо-ня дихлорацетата продемонструвало наявність високої ефективності навіть при семиденнім застосуванні.

На підставі проведеного експерименту можна зробити висновок, що синтезована нами модель володіє необхідною специфічною активністю для трансдермального пластиру гіполіпідемічної дії.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ:

  • Бухнікашвілі, К. О. Трансдермальні лікарські форми (огляд) / К. О. Бухнікашвілі, Т. Д. Даргаева, Д. Т. Берашвіли // Хім. — фармац. журнал. — 1992. — Т 26, № 9 — 10. — С. 46 — 51.
  • Васильєв, А. Е. Трансдермальні терапевтичні системи доставки лікарських речовин (огляд) / А. Е. Васильєв, І. в. Краснюк, С. Равикумар // Хім. — фармац. журнал. — 2001. — Т 35,№ 11. — С. 29 — 42.
  • Круглікова-Львова Р. П., Авакумов В. М. // Нові лікарські препарати. 1982. №6. С. 9-16.