Перевага застосування ТТС Дюрогезик при хронічному больовому синдромі

Знеболювання є однією з найважливіших завдань в роботі лікаря, оскільки біль служить основною причиною страждань і звернення пацієнта до медиків. Так, за оцінками ВООЗ, 90% усіх захворювань пов’язана з болем, а пацієнти з хронічним болем в п’ять разів частіше звертаються за медичною допомогою, ніж решта населення.

Вступ

Біль є особливим почуттям, що служить сигналом про пошкодження тканин або загрози такого ушкодження, що викликають порушення функцій організму, фізичні страждання та негативні емоційні переживання. Розрізняють фізіологічну та патологічну біль. Фізіологічна біль (зазвичай гостра) виконує сигнальну функцію, організм попереджає про небезпеку та захищає його від можливих надмірних ушкоджень. У цьому сенсі біль можна характеризувати, як необхідну фізіологічну потребу, яка дозволяє піти від травмуючого впливу та/або значно знизити його ефект. Ця біль зазвичай порівняно короткою за тривалістю і зникає після відновлення пошкодженої тканини або видалення причини болю. Патологічна біль (зазвичай хронічна) розвивається під впливом факторів, що викликають нефизиологичные зміни в системі відповіді на ноцицептивный (пошкоджуючий) стимул. Патологічна біль, викликаючи цілий комплекс дезадаптивних реакцій в організмі, призводить до регіонарних і системних порушень мікроциркуляції, є причиною вторинних імунодепресивних станів та інших змін. Хронічна біль, тривала або постійна, найчастіше супроводжує хронічні запальні (ревматоїдний артрит, остеоартроз) або онкологічні захворювання, а також проявляється при невропатиях. Особливості механізмів, що лежать в основі хронізації болю, недостатньо вивчені, і лікування хронічного больового синдрому є більш складним завданням для лікаря [1,2].

І гостра і хронічна біль за своїм походженням можуть бути розділені на три великі категорії: ноцицептивную, нейропатическую і психосоматичну. Ноцицептивная біль, що виникає при пошкодженні тканин (переломи, компресія, розтягнення, розриви, опіки) і обумовлена порушенням соматичних або вісцеральних больових рецепторів (ноцицепторов). Нейропатіческая біль пов’язана з пошкодженням чи порушенням функцій нервової системи. Вона, у свою чергу, підрозділяється на периферичну нейропатическую (пов’язану з анатомічним, хімічним або метаболічним пошкодженням периферичних нервів) і центральну нейропатическую біль (при патофізіологічних змін в ЦНС, наприклад, «фантомні» болю). Психогенна біль обумовлена психопатологией з соматичними больовими проявами (депресія, тривога, стрес та інші). Нерідко, в тому числі при раку, біль має змішаний характер.

Крім того, біль може відрізнятися за інтенсивністю (від слабкої і помірної до нестерпною), за тривалістю (гостра та хронічна), характером (пекучий, колючий, ріжучий, пульсуючий і ін), локалізації (абдомінальний біль, кардіалгії, люмбалгії, цефалгії, м’язові і суглобові болі і т. д.). Особливості перебігу того чи іншого больового синдрому можуть значно впливати на тактику його терапії [1,3]. І чим ширше вибір болезаспокійливих засобів, тим більш гнучко може бути змінена тактика лікування.

Безумовно, лікар завжди повинен прагнути усунути першопричину болю. Однак і сама біль вимагає активної терапії, особливо в гострих і важких випадках. У сучасній клінічній практиці попередження і лікування болю досягається головним чином за допомогою болезаспокійливих засобів. Серед них найбільш широко застосовуються неопиатные анальгетики, представлені нестероїдними протизапальними засобами. Однак ці препарати ефективні лише при болю слабкої та помірної інтенсивності, за винятком, можливо, ін’єкційних форм лорноксикама, кеторолаку та диклофенаку, які оцінюються, як більш активні. Найбільш ефективними болезаспокійливими засобами залишаються опіати (алкалоїди опію) та їх синтетичні аналоги — опіоїдні анальгетики. Найсильніша і гострий біль, що викликає шокові реакції, або помірна, але хронічна, виснажлива біль пацієнта може бути купирована в першу чергу за допомогою опіоїдних аналгетиків. Альтернативою їм у гострих випадках можуть служити лише загальні анестетики (закис азоту, кетамін) і в окремих ситуаціях — клонідин або місцеві анестетики. В амбулаторній практиці основною причиною страждань пацієнтів служить хронічний больовий синдром при невиліковних онкологічних захворюваннях в термінальній стадії. В даній ситуації опіоїди є абсолютно безальтернативними засобами терапії. Для повноцінного знеболення та підвищення комфортності самопочуття в останні тижні чи місяці життя таких пацієнтів лікар повинен добре орієнтуватися в сучасних лікарських формах і вміти грамотно їх застосовувати.

Найбільшим досягненням для фармакології анальгетиків в 70-80-х роках XX століття стало відкриття опіатних рецепторів, демонстрація їх гетерогенності, розшифровка молекулярної структури і ефекторних механізмів, відкриття ендогенних лігандів — опіоїдних пептидів, з яких найбільш відомі енкефаліни, ендорфіни і динорфінів. Була сформульована концепція антиноцицептивної системи. Вона передбачає, що больова імпульсація викликає одночасне збудження ряду структур головного мозку, які гальмують подальшу передачу больових імпульсів. Основними структурами антиноцицептивної системи є околоводопроводное сіра речовина середнього мозку, велике ядро шва, гигантоклеточное і парагигантоклеточное ядра ретикулярної формації довгастого мозку. Аксони нейронів цих ядер спрямовуються вниз по дорсолатеральному канатику спинного мозку, закінчуючись в поверхневих шарах нейронів заднього рогу. Дані спадні волокна, що контактують з нейрони задніх рогів спинного мозку, вивільняють серотонін, норадреналін та ГАМК. Багато з них модулюють ноцицептивную імпульсацію, виділяючи енкефаліни або інші опіоїдні пептиди, які збуджують опіатні рецептори [1-3].

Опіатні рецептори виявляються на периферичних ділянках больових аферентних С-волокон, вони є на закінченнях С-волокон у задніх рогах спинного мозку, розташованих тут же нейронах желатинозний субстанції, а крім того — в структурах головного мозку, які беруть участь у передачі та сприйняття больових сигналів. Існує три основних типи опіатних рецепторів — m(мю), k(каппа) і d(дельта), що відносяться до сімейства серпантинових рецепторів, пов’язаних з G-білком. Ці основні типи опіатних рецепторів також підрозділяються на підтипи (m1, m2, k1, k2, k3), які можуть відрізнятися не тільки за структурою, але і з опосередкованим ними реакцій. Створення высокоизбирательных препаратів може бути вельми корисним, наприклад, селективний агоніст m1-рецепторів може викликати аналгезії без пригнічення дихання (реалізується за допомогою m2-рецепторів). Більшість опіатних анальгетиків володіють вираженою болезаспокійливою дією завдяки аффинитету і агонизму (миметическому дії) у відношенні до m-рецепторів. Частина використовуваних синтетичних опіоїдів надає анальгетичну дію за рахунок переважного порушення k-опіатних рецепторів [1,4,5].

Нещодавно було виявлено так звані «орфан-рецептори» (опіатоподібні рецептори — ОПР). Ці рецептори мають менший аффинитет до морфіну, ніж інші типи опіатних рецепторів, для них ще не знайдено ендогенного ліганда і невідомі перспективи застосування агоністів або антагоністів.

Терапія хронічного больового синдрому

Професійне лікування хронічного болю повинно ґрунтуватися на відомому ступінчастому підході, рекомендованому ВООЗ та Міністерством охорони здоров’я і соціального розвитку РФ [6]. Ця схема передбачає поступове посилення аналгезії у міру наростання болю і розвитку толерантності. Вона починається з застосування одного препарату з групи неопиатных анальгетиків або НПЗП і закінчується призначенням сильних опіоїдів у поєднанні з адъювантными (допоміжними) засобами.

Таким чином, опіати та опіоіди — це препарати, що займають останню сходинку «знеболювальною сходи». Незважаючи на викликувані ними побічні ефекти, вони є на сьогоднішній день абсолютно безальтернативними для лікування хронічного болю. Це в першу чергу відноситься до контингенту інкурабельних онкологічних хворих, у яких опіати застосовуються регулярно. Створення нових, більш безпечних лікарських форм препаратів цієї групи, можливо, дозволить в майбутньому використовувати їх при неонкологической болю — важкої артралгії або нейропатіческой болю.

Фармакодинаміка опіатних анальгетиків

Болезаспокійливий ефект морфіну та інших опіатних анальгетиків зумовлене їх взаємодією з опіатними рецепторами різних типів, але головним чином з m-рецепторами. Збудження периферичних опіоїдних рецепторів попереджає або зменшує активацію ноцицепторов і первинних афферентов алгогенными факторами. В ЦНС активація опіоїдних рецепторів викликає пригнічення передачі больового сигналу на сегментарному (інгібування афферентного входу) і супрасегментарном рівні (порушення передачі больового сигналу в ядрах таламуса), а також стимулює ендогенну антиноцицептивную систему і, отже, посилює спадний гальмовий контроль больової аферентації. Крім того, на рівні лімбічної системи опіати викликають пригнічення структур, відповідальних за формування негативних емоційних реакцій на біль, і одночасно — збудження структур системи «нагороди», що призводить до поліпшення настрою аж до ейфорії.

Седативний і снодійний ефекти досить часто супроводжують дію морфіну і є дозозалежними. Сон, який легко переривається будь-якими стимулами, частіше спостерігається у молодих, ніж у літніх людей; співвідношення швидкої і повільної фаз сну при цьому порушено. Однак цей ефект досить корисний (і більш виражений) при порушеннях сну, викликаних болем. Седативний ефект, сплутаність свідомості можуть супроводжуватися порушенням інтелектуальної діяльності. Амнезія при цьому незначна або вона відсутня. Морфін потенціює ефекти інших речовин, що пригнічують ЦНС — загальних анестетиків, нейролептиків, транквілізаторів, седативних засобів і алкоголю.

Пригнічення дихання. Під дією морфіну відбувається дозозалежне зниження частоти і глибини дихання. У випадках гострого отруєння спостерігається спочатку періодичне дихання (дихання Чейн-Стокса), а потім повна зупинка дихання, яка є основною причиною смерті при гострих отруєннях. Поряд з пригніченням дихання пригнічує кашльовий рефлекс. Респіраторний ефект розвивається в результаті прямого пригнічувальної дії морфіну на нейрони дихального центру. При цьому знижується чутливість даних нейронів до возбуждающему дії підвищеного рівня вуглекислого газу в крові (РаСО2) та рефлекторним впливам. Різноманітні зовнішні подразники можуть якийсь час стимулювати дихальний центр в цих умовах. Коли такі подразники відсутні, наприклад, у сні, гнітючий дихання ефект морфіну значно посилюється. Депресія дихання сильніше виражена у дітей (особливо у віці до 3 років) та осіб похилого віку у зв’язку з більш високою проникністю ГЕБ. Препарат проникає через плацентарний бар’єр і може викликати асфіксію у новонародженого, тому він не застосовується для знеболювання пологів. Гірше інших морфін переносять пацієнти з хронічними обструктивними захворюваннями легенів, оскільки препарат сприяє підвищенню тонусу бронхів. Респіраторний ефект морфіну потенціюють нейролептики, снодійні і седативні засоби, а також алкоголь. Для відновлення активності дихального центру при гострому отруєнні морфіном в якості антагоніста доцільно застосовувати налоксон.

Ригідність скелетних м’язів, спричинена дією морфіну на спинальному рівні, призводить, зокрема, до зменшення ефективності роботи дихальної мускулатури, що додатково погіршує легеневу вентиляцію. Ефект сильніше виражений при швидкому внутрішньовенному введенні значних доз фентанілу та його похідних (суфентанила та ін).

Міоз, розвивається при дії морфіну, пов’язаний з збудливим дією на центр окорухового нерва. Він реалізується з участю холінергічних механізмів, тому блокується не тільки налоксоном, але і атропіном. Це дуже важливий діагностична ознака отруєння морфіном та іншими опіатами (за винятком промедолу), оскільки до цього ефекту не розвивається толерантність або вона розвивається дуже повільно, і міоз буде спостерігатися навіть у наркоманів, толерантних до високих доз наркотиків.

Нудота і блювання пов’язані з активує впливом морфіну на триггерную хеморецепторную зону блювотного центру. Як вже було сказано, до цих ефектів зазвичай швидко розвивається толерантність і вони проходять з плином часу або при правильному підборі дози. Але іноді потрібно призначення протиблювотних засобів у перші 1-2 тижні лікування.

Толерантність, або звикання, проявляється прогресуючим зниженням фармакологічних ефектів морфіну при тривалому застосуванні препарату. Ефект дозозависим. При призначенні високих доз толерантність може розвиватися досить швидко, особливо при внутрішньовенному введенні, а також у осіб, що не страждають від болю, і може диктувати необхідність збільшення доз на один-два порядки. Але у пацієнтів з хронічним больовим синдромом вона розвивається повільніше. Ступінь вираженості толерантності у ставленні різних ефектів морфіну неоднакова. Виражена толерантність формується щодо аналгезії, ейфорії, седативного ефекту, нудоти і блювання, пригнічення дихання. Мінімальна толерантність розвивається відносно міозу і обстипации. Необхідно відзначити, що толерантність до эйфоризирующему і респіраторному ефектів морфіну швидко зменшується протягом декількох днів після відміни препарату, тоді як стійкість до блювотного ефекту зберігається до кількох місяців. Формування толерантності до морфіну зазвичай супроводжується розвитком перехресної толерантності до інших опіатних агоністів (але не антагоністів).

Ейфорія і залежність, зазвичай виникають при застосуванні морфіну симптоми, особливо при внутрішньовенному введенні, є взаємопов’язаними ефектами. Ейфорія, як приємне відчуття блаженства, байдужості до оточуючого, зникнення страху і тривоги породжує бажання повторити прийом препарату, тобто формує психологічну залежність, яка є першою стадією наркоманії. На цій стадії припинення застосування препарату призводить лише до розвитку негативних емоційних переживань. При продовженні застосування морфіну формується фізична залежність, або пристрасть. Пристрасть — це модель поведінки, сформована постійних або періодично виникають прагненням до пошуку і прийому препарату, який відрізняється компульсивним (важко керованим) характером. Залежність набагато рідше формується у пацієнтів, які страждають від болю, ніж у здорових осіб, що застосовують морфін з немедицинскими цілями. Фізична залежність розвивається паралельно з формуванням толерантності до препарату, і якщо у пацієнта виявляється зростання толерантності, то, швидше за все, у нього формується і залежність. Характерним проявом фізичної залежності служить опиатный абстинентний синдром (синдром відміни). Він проявляється тим, що при неможливості отримати чергову дозу морфіну або іншого наркотичного засобу у людини розвиваються збудження, неспокій, тривога і ворожість, безсоння, позіхання, озноб, сльозотеча і нежить, пилоэорекция («гусяча шкіра»), м’язові болі, мідріаз, блювота і діарея, тахікардія та інші симптоми. При необхідності відміни препарату поступове зниження дози морфіну (наприклад, на 20% в день) значно знижує ризик розвитку абстиненції у пацієнта [2].

Необхідно зазначити, що у випадку болю, викликаної неоперабельними злоякісними новоутвореннями та іншими термінальними станами, всі побоювання щодо розвитку залежності необхідно залишити в стороні і забезпечити пацієнту якісну аналгезії. Щоб уникнути проблем, пов’язаних з розвитком толерантності у таких хворих, використовуються рекомендовані ВООЗ схеми поступового посилення лікарської аналгезії.

До периферичних ефектів морфіну відноситься спазмогенный ефект. Морфін підвищує тонус багатьох гладком’язових органів, головним чином за рахунок взаємодії з периферійними m-опіатних рецепторами. У розвитку ефекту грає роль і посилення (розгальмовування) парасимпатичних впливів. В результаті підвищується тонус кишечника і сфінктерів кишечника, сповільнюється його перистальтика, уповільнюється транзит харчового хімусу і, отже, підвищується ступінь абсорбції води з нього. Нерідко в результаті розвивається запор (обстіпація). Розвитку обстипации сприяє загальна слабкість і низька фізична активність пацієнта. При необхідності таким пацієнтам призначають проносні засоби. Морфін підвищує тонус жовчних проток і сфінктера Одді, порушуючи надходження жовчі та панкреатичного соку в кишечник. Препарат також підвищує тонус сечовивідних шляхів та сфінктера сечового міхура, тим самим ускладнюючи сечовиділення. З урахуванням спазмогенний дії морфіну препарат не призначають для купірування спастичних болів («кольок») або застосовують в обов’язковому поєднанні зі спазмолітиками (папаверин, дротаверин, атропін). Альтернативою морфіну при спастичних болях можуть служити омнопон, що містить папаверин у своєму складі, або промедол, що володіє самостійним миотропным спазмолітичним ефектом.

Фармаконетика опіатних анальгетиків

Більшість наркотичних анальгетиків досить добре і швидко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Однак виражений ефект першого проходження через печінку, коли значна частина препарату інактивується (відбувається в основному утворення глюкуронідів), значно знижує його біодоступність. Наприклад, у морфіну біодоступність при прийомі внутрішньо становить близько 30%. У зв’язку з цим морфін та інші опіати вводяться переважно парентерально, звичайно внутрішньом’язово, хоча можливі його підшкірні і внутрішньовенні ін’єкції. Перорально опіати призначають пацієнтам з хронічним больовим синдромом, у даному випадку доцільно використовувати препарати пролонгованої дії (наприклад, препарат морфіну сульфату МСТ-континус, або трамадолу). Опіати добре абсорбуються також зі слизової носової і ротової порожнини, фентаніл здатний всмоктуватися через шкіру, що зробило можливим використання і даних шляхів введення. Наприклад, назально застосовується спрей буторфанола, розроблені сублінгвальні форми бупренорфіну, а черезшкірні форми бупренорфіну та фентанілу (Дюрогезик) дають найбільш пролонгований ефект (до 72 годин). Опіати швидко залишають кров і розподіляються добре кровоснабжаемые органи і тканини; найбільш ліпофільні сполуки, такі як фентаніл, швидко переходять з плазми в жирову клітковину, що обумовлює нетривалість їх дії. Разом з тим опіати погано проникають через ГЕБ і створюють невисокі концентрації в ЦНС (в тканину мозку потрапляє близько 1% від введеної дози морфіну). Тому в разі субдурального введення препарату застосовують дуже низькі дози морфіну або фентанілу. Введені препарати переважно метаболізуються в печінці (наприклад, морфін метаболізується на 90%). Метаболіти і залишилася незміненою частина препарату виводяться головним чином нирками [2].

До найбільш помітних недоліків опіатних анальгетиків, які стимулюють пошук нових методів аналгезії, потрібно віднести недостатню респіраторну безпека, часте розвиток обстипации, досить виражений наркологічний потенціал, при тривалому застосуванні — розвиток толерантності. Не останнім по значимості недоліком є коротка тривалість дії традиційних опіатів, вимагає частих ін’єкцій, які самі по собі знижують якість життя пацієнта. Крім того, в амбулаторній практиці далеко не завжди можна забезпечити необхідний режим введення препаратів, що призводить до недостатньої аналгезії і страждань хворого. Багато онкологічні пацієнти продовжують отримувати субтерапевтические дози болезаспокійливих засобів і страждають від болю і зниження якості життя. Біль може підсилювати інші симптоми, викликані раком, включаючи нудоту, депресію, тривожність, запаморочення, задишку, запори і порушення когнітивних функцій [7-12]. Крім того, неконтрольована біль знижує якість життя, пацієнти не можуть повною мірою брати участь у повсякденному житті, побоюючись погіршення болю. Через ескалації такої поведінки уникнення можуть постраждати соціальні та сімейні стосунки пацієнта [12,13]. Всесвітня Організація охорони Здоров’я у своєму посібнику терапії болю підтверджує, що вибір болезаспокійливого засобу повинен ґрунтуватися на інтенсивності болю, описуваних пацієнтом, а не просто на їх етіології [14-16]. При постійній хронічного болю опіоїди повинні призначатися цілодобово [17].

Для подолання перерахованих проблем запропоновано декілька шляхів:

  • Створення опіоїдних анальгетиків з більш безпечним «рецепторних профілем» (парціальні агоністи, змішані агоністи-антагоністи). До них відносяться такі препарати, як бупренорфін, буторфанол і налбуфин. Подібний рецепторний профіль препаратів підвищує їх респіраторну і наркологічну безпека, уповільнює розвиток толерантності [18].
  • Удосконалення лікарських форм і методів застосування опіоїдних аналгетиків.
  • Вдосконалення неопиоидной лікарської аналгезії.
  • Застосування лікарських комбінацій.
  • Створення знеболюючих засобів змішаного, опиатного і неопіатного дії (прикладом таких препаратів може служити трамадол).

Найбільш активно в наш час розвивається другий напрямок — удосконалення лікарських форм і методів застосування наркотичних анальгетиків. Воно, у свою чергу, включає в себе два можливих шляхи — (1) створення лікарських форм для альтернативних шляхів введення (сублінгвального, ректального, епідурального, трансдермального, інтраназального) і (2) створення лікарських форм пролонгованої дії. Одна з найбільш сучасних лікарських форм опіоїдів — трансдермальні терапевтичні системи — вдало поєднують в собі обидві зазначені можливості.

У 90-х роках ХХ століття для ефективної боротьби з сильною хронічним болем фармацевтичною компанією JANSSEN PHARMACEUTICA nv (Belgium) була створена та впроваджена в клінічну практику трансдермальна терапевтична системав (ТТС), що містить фентаніл і отримала назву Дюрогезик (Durogesic).

Фентаніл — синтетичний опіоїд, похідне фенілпіперідіна, був впроваджений в клінічну практику в 1965 р. Він є переважним m-агоністом, аналгетичну дії в 90 і більше разів перевершує морфін, що дозволяє з успіхом застосовувати його як при гострій, так і при хронічній болю. Фентаніл метаболізується в печінці, маючи виражений ефект «першого проходження», що робить недоцільним його прийом всередину. Препарат застосовується зазвичай внутрішньовенно у формі 0,005% розчину при анестезіологічних посібниках (премедикація) і в схемах нейролептаналгезии з метою отримання вираженого, але короткочасного аналгезуючої дії. На піку активності фентаніл часто викликає характерні для опіатів небажані ефекти, включаючи пригнічення дихання, ригідність дихальних м’язів, бронхоспазм, нудоту і ейфорію. При повторних ін’єкціях може призвести до розвитку залежності і толерантності, а також обстипации. Створення трансдермальною форми дозволило достатньою мірою відокремити безсумнівні терапевтичні переваги фентанілу від відомих побічних ефектів.

Передумовами для створення трансдермальною системи стали особливості структури молекули фентанілу, яка має низький молекулярний вагу і високу ліпофільність. Завдяки цим властивостям препарат легко проходить через шкіру і не метаболізується в ній. Це дозволяє фентанилу, що входить в ТТС, абсорбуватися з підшкірної клітковини безпосередньо у системний кровотік, і, минаючи систему ворітної вени, уникнути «ефекту першого проходження». Тому трансдермальна біодоступність фентанілу в складі Дюрогезика становить 92% [19].

ТТС Дюрогезик містить досить велику кількість фентанілу. Вона має площу 10, 20, 30 і 40 см2 і в залежності від цього для вивільнення у системний кровотік 25, 50, 75 і 100 мкг фентанілу за годину, що відповідає за кількістю 0,5-2 мл 0,005% розчину [19]. За добу пацієнту, відповідно, вводиться 0,6 (600 мкг); 1,2 (1200 мкг); 1,8 (1800 мкг); або 2,4 мг (2400 мкг). Вміст системи використовується на 47% у перші 24 години, на 68% через 48 годин і 94% після 72 годин застосування.

Після аплікації в шкірі створюється депо препарату, звідки він поступово всмоктується в судинне русло, що призводить до збільшення концентрації фентанілу в плазмі крові з подальшою її тривалої стабілізацією на постійному терапевтичному рівні. Максимальні концентрації фентанілу носять дозозалежний характер і знаходяться в діапазоні від 0,6 нг/мл при застосуванні системи, высвобождающей 25 мкг фентанілу за годину, до 2,5 нг/мл при застосуванні системи, высвобождающей 100 мкг фентанілу за годину. Час досягнення максимальної концентрації становить 33,5-38 годин після аплікації.

При відсутності толерантності до опіатів достатніми терапевтичними концентраціями фентанілу в плазмі крові є 0,2-1,2 нг/мл Зазвичай досягнення терапевтичного рівня концентрації фентанілу припадає на середину другої години після нашкірній аплікації системи, а досягає максимуму через 30 годин. Терапевтичні концентрації і аналгетичний ефект фентанілу у складі ТТС зберігається 72 і більше годин, що дозволяє пацієнту міняти систему 1 разів протягом 3 діб. Після зняття системи терапевтичні концентрації фентанілу в плазмі зберігаються ще протягом кількох годин, а період напіввиведення препарату, застосовуваного трансдермально, складає більше 20 годин. Є тенденція до деякого подовження періоду напіввиведення при регулярних аплікаціях Дюрогезика від 5 і більше разів. У зв’язку з таким поступовим наростанням концентрації фентанілу в плазмі крові при трансдермальном введенні, на відміну від внутрішньовенного введення препарату, відсутня виражена депресія дихання. З цієї ж причини не розвивається перша фаза наркотичного сп’яніння, типова для внутрішньовенного введення опіатів, що підвищує наркологічну безпека Дюрогезика. Особливістю трансдермальною форми фентанілу є також те, що при виникненні симптомів інтоксикації пацієнт або медичний персонал може припинити подальше надходження препарату в організм, видаливши трансдермальную терапевтичну систему з поверхні шкіри. Тривала дія препарату і технічна простота його використання особливо зручні для амбулаторних пацієнтів, які страждають сильною хронічним болем, так як поряд з тривалим та ефективним знеболенням дозволяють хворому уникнути ін’єкцій і не вимагають залучення медичного персоналу.

У той же час Дюрогезик може викликати типові несприятливі ефекти — нудоту і блювоту, сухість у роті, обстипацию. Однак у клінічних дослідженнях були продемонстровані менші вираженість обстипации і потреба в проносних засобах при застосуванні Дюрогезика порівняно з пероральним морфіном.

Досить актуальним у практичній діяльності лікаря є еквівалентний перерахунок дози морфіну, омнопону, промедолу — препаратів, які часто застосовуються для лікування пацієнтів в Росії, на еквівалентні дози фентанілу в складі Дюрогезика. Так, для ентеральної форми морфіну (МСТ-континус) запропоновано коефіцієнт перерахунку, який дорівнює 1:100. Наприклад, якщо хворий приймав всередину 180-240 мг ентерального морфіну на добу у формі МСТ-континус, то йому доцільно призначити 1,8-2,4 мг трансдермального фентанілу, тобто трансдермальную систему з поверхнею 30-40 см2.

Необхідно дуже ретельно підбирати дози опіоїдів для забезпечення максимальної аналгезії з урахуванням зростаючої толерантності [17]. На жаль, наведені в таблиці 5 рекомендації щодо перерахунку доз для трансдермального фентанілу в чому недооцінюють дозування, яка потрібна страждають хронічним болем [22,22]. Співвідношення 3:1 (мг/добу. перорального морфіну:мкг/год трансдермального фентанілу) занадто консервативно для онкологічних хворих, і звичайно їм потрібне збільшення доз [23]. Такі субтерапевтические початкові дозування призводять до проривів болів в період початкового підбору дози з-за неможливості збільшити дозування фентанілу в перші 72 години терапії. З урахуванням хронофармакології фентанілу проривні болі можуть частіше виникати в нічний час. Про це свідчать експериментальні дані про зниження ефективності фентанілу в темну частину доби, так і клінічні спостереження значущого зниження тривалості аналгезії після субарахноїдального введення фентанілу вночі в порівнянні з днем [24,25]. При лікуванні болів, викликаних злоякісними новоутвореннями, потрібна більш активна схема дозування. Конверсионное ставлення, запропоноване в Німеччині, набагато менш консервативно: коефіцієнт перерахунку, що становить приблизно 2 (мг/сут.):1 (мкг/год) (60 мг на день перорального морфіну є эквианалгетическим по відношенню до 25 мкг/год трансдермального фентанілу), переводить стартові дози в більш оптимальні для онкологічних хворих [22,26]. Уповільнена фармакокінетика фентанілу у складі ТТС створює умови для можливого прориву болю в перші години переходу на Дюрогезик. Для лікування проривних болів може знадобитися введення швидкодіючого препарату, зазвичай морфіну [27]. Якщо пацієнту потрібно більше ніж два прийому аналгетиків для лікування проривної болю за 24 години адекватного знеболення, то треба зробити висновок про необхідність збільшення дози трансдермального фентанілу. Поки йде підбір дози для мінімізації ризику опіоїдної абстиненції в перші 16 годин трансдермальною терапії рекомендується призначити опиатный анальгетик швидкого дії кожні 3-4 години. Доза препарату повинна бути еквівалентна 10-15% добової дози опіоїдів, які хворий отримував до початку терапії фентанілом.

Необхідно навчити пацієнтів правильній техніці аплікації ТТС. Волосся на шкірі повинні бути пострижені, а не збриті, щоб уникнути саден у місці нанесення пластиру. Шкіра повинна бути чистою, сухою і неушкодженою. Не можна використовувати для миття безпосередньо перед аплікацією мило або спиртовмісні склади; треба використовувати для миття тільки воду, а потім шкіру в цьому місці ретельно висушити. Після видалення захисної плівки пластир необхідно протягом 30 з щільно прикласти на місце. Пальцями пластир розгладжується по колу для забезпечення щільної адгезії протягом приблизно 3 хв. При правильній техніці у 82% пацієнтів немає проблем з адгезією пластиру. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність зміни місць аплікації, щоб уникнути зниження рівня в плазмі через формування підшкірного депо і для мінімізації подразнення шкіри [28].

Таким чином, трансдермальна лікарська форма фентанілу (Дюрогезик) має виражену знеболювальну дію при хронічній болю різного генезу. Оптимізація фармакокінетики фентанілу з допомогою ТТС дозволяє підтримувати терапевтичні концентрації препарату в плазмі протягом 72 годин і більше, одночасно істотно зменшуючи типові побічні ефекти опіатів — депресію дихання і розвиток патологічного пристрасті (психічної і фізичної залежності). Застосування ТТС Дюрогезик при хронічному больовому синдромі, насамперед у онкологічних хворих, дозволяє істотно поліпшити якість життя цієї категорії пацієнтів. Більш активний алгоритм дозування трансдермального фентанілу, що використовує співвідношення перерахунку 2:1 (мг/добу. перорального морфіну:мкг/год трансдермального фентанілу), обґрунтований у літературних оглядах і досвідом клінічного застосування, допоможе клініцистам індивідуалізувати терапію онкологічних болю.

Література

  • Волчков Ст. А., Ігнатов Ю. Д., Страшнов в. І. Больові синдроми в анестезіології та реаніматології. М., Медпрес-інформ, 2006, 318 с.
  • Машфорт М. Л., Купер М. Р., Кохен М. Л. та ін Біль і аналгезія. Керівництво для практикуючих лікарів. Переклад з англ. А. Н.Редькін. Ред. рос. изд. Бунятян А. А., Насонов Е. Л., Никода Ст. Ст. М, Литтерра, 2004, 488 с.
  • Штрибель Х. В. Терапія хронічного болю. Практичне керівництво. Пер. з ньому. Ред. Осипова Н.А., Данилова А. Б., Осипова В. о. М., ГЕОТАР-Медіа, 2005, 303 с.
  • Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J. Activity of opioid ligands in cell expressing cloned mu opioid receptors. BMC Pharmacol. 2003; 3:1. Epub 2003 Jan 4
  • Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey T|M, Clark JD, Lameh J. Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors. BMC Pharmacol, 2006, 6:3. Epub 2006 Jan 25
  • Осипова Н.А., Абузарова Р., Петрова Ст. Ст. Принципи клінічного застосування наркотичних і ненаркотичних аналгетичних засобів при гострої і хронічної болю. Методичні вказівки. Практичне керівництво для лікарів. М, 2005, 79 с.
  • Cleeland CS, Gonin R, Hatfield AK, Edmonson JH, Blum RH, Stewart JA, Pandya KJ. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Engl J Med. 1994;330:592-596.
  • Simmonds MA. Pharmacotherapeutic management of cancer pain: Current practice. Semin Oncol. 1997;24:S16-1-6.
  • Grond S, Zech D, Diefenbach C, Bischoff A. and Prevalence pattern of symptoms in patients with cancer pain: A prospective evaluation of 1635 cancer patients referred to a pain clinic. J Pain Symptom Manage. 1994;9:372-382.
  • Zhukovsky DS, Gorowski E, Hausdorff J, Napolitano B, Lesser M. Unmet analgesic needs in cancer patients. J Pain Symptom Manage. 1995;10:113-119.
  • Reddick BK, Nanda JP, Campbell L, Ryman DG, Gaston-Johansson F. Examining the influence of coping with pain on depression, anxiety, and fatigue among women with breast cancer. J Psychosoc Onco. 2005;23:137-157.
  • Mystakidou K, Tsilika E, Parpa E, Katsonda E, Galanos A, Vlahos L. Assessment of anxiety and depression in advanced cancer patients and their relationship with quality of life. Qual Life Res. 2005;14:1825-1833.
  • Bucher JA, Trostle GB, Moore M. Family reports of cancer pain, pain relief, and prescription access. Cancer Pract. 1999;7:71-77.