Трансдермальні лікарські форми – аналітичний огляд

У багатьох клінічних ситуаціях доставка лікарських речовин з допомогою трансдермальною терапевтичної системи виявляється зручним і безпечним методом фармакотерапії і часто являє привабливу альтернативу пероральних лікарських форм.

Починаючи з перших етапів розвитку фармації і аж до XX століття, лікарська форма (ЛФ) не уявляла спеціального клінічного інтересу, оскільки ефективність препарату пов’язувалася тільки з наявністю в ньому чинного лікарської речовини (ЛВ) і його дозою.

З розвитком аналітичних методів контролю препаратів і визначення діючих речовин в біологічних рідинах отримані дані, які вказують на залежність швидкості всмоктування ЛВ, їх концентрації, характеру розподілу в тканинах і органах від виду ЛФ та шляхи її введення [1]. Деякі ЛВ, активні у формі інгаляцій, не діють при пероральному прийомі. Інші речовини, активні парентерально, значною мірою руйнуються в кислому середовищі шлунка. ЛФ повинні використовуватися у першу чергу для створення оптимальних умов дії ЛВ. Значні зміни відбулися в останній третині XX століття, коли А. Дзаффарони була розроблена концепція технології контрольованого вивільнення діючого начала з ЛФ.

Серед різних систем доставки лікарських речовин – пероральних (осмотичні мининасосы), парентеральних (наночастинки та нанокапсули), субкутальных (імплантанти), внутрішньопорожнинних (внутрішньоматкові инсерты і свічки), і т. д. – найбільше поширення і комерційний успіх отримали трансдермальні терапевтичні системи (ТТС) [2], нанесення яких передбачається як на шкіру, так і на слизові оболонки [3]. Вони призначені для безперервної подачі містяться в них ЛВ через неушкоджену шкіру в системний кровообіг протягом тривалого часу з наперед заданою швидкістю [2-5]. ТТС належать до нового покоління ЛФ, в яких використовується технологія контрольованого вивільнення ЛВ. Вона заснована на тому, що ЛВ безперервно подається в організм зі швидкістю, що створює в кровотоці постійний рівень концентрації ЛВ, близький до мінімального терапевтичного рівня. На відміну від цього рівень концентрації ЛВ при використанні традиційних лікарських форм має піки, які можуть досягати токсичного рівня, коли проявляються побічні ефекти [2]. Використання трансдермальних лікарських форм в порівнянні з пероральними дозволяє знизити терапевтичну дозу лікарських речовин, за рахунок відсутності інактивації або зниження активності ліки внаслідок «ефекту першого проходження», шлункового, кишкового та печінкового метаболізму [6, 7] і мінімізувати ризик розвитку гастроінтестинальних побічних реакцій. Це особливо важливо при застосуванні таких нестероїдних протизапальних лікарських препаратів, як ацетилсаліцилова кислота, індометацин, диклофенак, кетопрофен та інші.

В останні десятиліття Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) приділяє все більшу увагу актуальній проблемі – побічних дій та ускладнень внаслідок прийому лікарських засобів (ЛЗ). ВООЗ координує та підтримує діяльність національних центрів контролю безпечності ліків в більш ніж 80 країнах, що беруть участь у Міжнародній програмі з моніторингу ліків, у тому числі і в Казахстані.

Згідно з моніторингом побічних дій ЛЗ в період з травня 2005 по вересень 2010р., за 5 років було зареєстровано 2469 карт-повідомлень про побічні дії лікарських засобів, виявлених на території Республіки Казахстан. З них, на лікарські препарати вітчизняних виробників – 1123, закордонного виробництва – 1346 карт-повідомлень. При цьому повідомлень про серйозні побічні дії з загрозою для життя було 86, з летальним результатом – 22 [8]. Доводить високий темп росту виникнення побічних дій ЛЗ і те, що за даними Національного Центру Експертизи Лікарських Засобів Міністерства охорони Здоров’я РК на 30 листопада 2012р. надійшло вже 3 960 карт-повідомлень про побічні дії лікарських засобів [9].
Так, витрати, пов’язані з лікарськими ускладненнями, складають в різних країнах від 5 до 17% від загальних витрат на охорону здоров’я [10] і використання нових лікарських форм, що дозволяють знизити ризик розвитку побічних дій є економічно доцільним.

На сьогоднішній день для цілого ряду препаратів трансдермальна доставка стала реальністю. Наприклад, в лікуванні серцево-судинних захворювань з успіхом використовуються пластирі нітрогліцерину і клонідину: у першому випадку трансдермальное призначення дозволяє підтримувати необхідну системну концентрацію в крові протягом 10-12 годин, у другому — протягом семи днів. Для порівняння оральне призначення клонідину вимагає 2-3-разового прийому [11]. Для купірування хронічного болю в онкологічних хворих застосовується трансдермальна форма фентанілу, що забезпечує тривалу — триденну анальгезію [12].

ТТС стають популярними у всьому світі. Згідно з даними останніх років і спеціальним звітом компанії PharmaLive, що відображено на діаграмі в таблиці 1, з 2005р. спостерігається щорічне двозначне зростання обсягу продажів ТТС на світовому ринку та, виходячи із прогнозів, до 2015 року обсяг ринку збільшиться майже в 1,5 рази і досягне 31,5 мільярда доларів [13,14].

У таблиці 2 перераховані трасндермальные препарати, зареєстровані в Росії, причому 80% з них представлені на ринку РФ з 2008 року [15].

Таблиця 2 – ТТС, зареєстровані в Росії (Реєстр лікарських засобів, 2012)

Торгове найменування

Міжнародна непатентована назва

(МНН)

Свідчення

Виробник

Вольтарен

Диклофенак

Купірування болю різної етіології

Новартіс Консьюмер Хелс СА

Ньюпро

Ротиготин

Монотерапія ідіопатичної хвороби Паркінсона на ранній стадії

Шварц Фарма Лімітед

Нікоретте

Нікотин

Лікування нікотинової залежності

ТОВ “Джонсон & Джонсон”

Никотинелл

Новартіс Консьюмер Хелс С. А.

Никвитин

Глаксосміткляйн Консьюмер Хелскер

Фендивия

Фентаніл

Больовий синдром у онкологічних пацієнтів

Нікомед Данія АпС

Долфорин

ВАТ “Гедеон Ріхтер”

Дюрогезик Матрикс

Джонсон & Джонсон ТОВ

Фентадол Матрикс

Сандоз д. д.

Транстек

Бупренорфін

Грюненталь ГмбХ

Емла

Лідокаїн+

Прилокаїн

Поверхнева анестезія шкіри при ін’єкціях, пункціях і катетеризації судин

АстраЗенека АБ

Версатис

Лідокаїн

Больовий синдром при вертеброгенних ураженнях

Грюненталь ГмбХ

Климара

Естрадіол

Замісна гормональна терапія при розладах, викликаних менопаузою

Шерінг АГ

Евра

Норэлгестромин+Етинілестрадіол

Контрацептивний засіб

Янссен-Сілаг Інтернешнл Н.В.

Депонит 10

Нітрогліцерин

Біль при стенокардії, інфаркті міокарда

Шварц Фарма АГ

Экселон

Ривастигмін

Слабко або помірно виражена деменція альцгеймеровского типу (хвороба Альцгеймера)

Новартіс Фарма АГ

У таблиці 3 представлені ТТС, зареєстровані в інших країнах, за винятком тих, які вже перераховані в таблиці 2.

Таблиця 3 – Трасндермальные терапевтичні системи, що зареєстровані в інших країнах світу [16]

Торгове найменування

Міжнародна непатентована назва

(МНН)

Свідчення

Виробник

Эстрадерм

Естрадіол

Замісна гормональна терапія при розладах, викликаних менопаузою

Novartis

Менорест, Вивель

Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk

Фемпатч

Parke-Davis

Алора

Procter & Gamble

Климара Про

Естрадіол/

левоноргестрел

Bayer Healthcare

Pharmaceuticals

(Wayne, NJ)

Компбипатч

Естрадіол/

норэтидрон

Novartis (East

Hannover, NJ)

Катапресс ТТС

Клонідин

Гіпертонічні кризи,

артеріальна гіпертензія

Boehringer Ingelheim

Простеп

Нікотин

Лікування нікотинової залежності

Elan

Никотрол

Warner-Lambert

Минитран

Нітрогліцерин

Біль при стенокардії, інфаркті міокарда

Berlex Labs

Трансдерм Нітро

Novartis

Нитродур

Schering-Plough

Нитродиск

Searle

Трансдерм Скоп

Скополамін

Протиблювотний і заспокійливий засіб при морській та повітряній хворобі

Novartis

Сонопреп

Лідокаїн

Поверхнева анестезія шкіри при ін’єкціях, пункціях і катетеризації судин.

Больовий синдром при вертеброгенних ураженнях

Echo Therapeutics

(Franklin, MA)

Синера

Лідокаїн/

тетракаин

Endo

Pharmaceuticals

(Chadds Ford, PA)

Окситрол

Оксибутин

Гіперактивність сечового міхура

Watson Pharma

(Corona, CA)

Даятрана

Метилфенідат

Розлад уваги

Shire (Wayne, PA)

Эмсам

Селегілін

Депресивні розлади

Bristol-Myers Squibb

Тестодерм

Тестостерон

Дефіцит тестостерону

Novartis

Андродерм

SmithKline Beecham

У таблиці 4 – огляд ТТС, що знаходяться на різних стадіях розробки.

Таблиця 4 – ТТС, що знаходяться на різних стадіях розробки [16]

Препарат/активна речовина

Свідчення

Компанії-розробники

а-Інтерферон

Рак, вірусна інфекція

Helix BioPharma

GP2128

Серцева недостатність

Gensia

KB R6806

Блювота

Organon

N0923

Хвороба Паркінсона

Discovery Therapeutics

Альпростадил

Сексуальні розлади

MacroChem

Бупренорфін

Біль

Gruenenthal

Буспірон

Тривога, депресія, розлад уваги

Sano

Ветепорфин

Рак, псоріаз, артрит, ретинопатія

British Columbia University

Диклофенак

Біль, запалення

Noven

Ібупрофен

Остеоартрити

MacroChem

Изорбит динітрат

Стенокардія

Rotta

Інсулін

Діабет

Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA

Кетопрофен

Біль, запалення

Noven

Кеторолак

Біль

Pharmetrix

Клонідин

Гіпертонія

Maruho

Ксаномелин

Хвороба Альцгеймера

Eli Lilly

Лідокаїн

Біль, мігрень

American Pharmed, TheraTech

Метилфенідат

Розлад уваги

Noven

Міконазол

Мікози

Noven

Нікотин

Нікотинова залежність

Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn

Нікотин і мекамиламин

Нікотинова залежність

Sano

Нітрат

Стенокардія

Pharmetrix

Нітрогліцерин

Стенокардія

Hercon, Noven

Норетистерон ацетат

Дефіцит гормонів

Ethical

Норетистерон і естрадіол

Дефіцит гормонів

Rotta

Оксибутин

Нетримання сечі

Alza

Перголід

Хвороба Паркінсона

Athena Neurosciences

Піроксикам

Біль, запалення

Noven

Празозин

Доброякісна гіпертрофія передміхурової залози

Cygnus

Прогестоген

Дефіцит гормонів

Noven

Сальбутамол

Астма

Noven

Сальбутамол + альбутерол

Астма

Sano

Селегілін

Хвороба Альцгеймера, депресія

Somerset Laboratories

Синтетичний прогестоген

Контрацепція, дефіцит гормонів

Population Council

Скополамін

Блювота

Noven, Sano

Тестостерон

Гіпогонадизм

Fabre

Тестостерон

Гіпогонадизм, остеопороз

Ethical

Тестостерон

Дефіцит гормонів

TheraTech

Тестостерон і естрадіол

Дефіцит гормонів

TheraTech

Тиатолсерин

Хвороба Альцгеймера

Axonyx

Тиацимсерин

Хвороба Альцгеймера

Axonyx

Тулобутерол

Астма

Hokuriku

Фенопрофен

Біль, запалення

Noven

Фізостигмін

Хвороба Альцгеймера

Pharmetrix

Флубипрофен

Біль, запалення

Noven

Естрадіол

Дефіцит гормонів

Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier

Естрадіол і левоноргестрел

Дефіцит гормонів

Gruenenthal

Естрадіол та норетистерон

Дефіцит гормонів

Ethical, Novartis

Естрадіол та прогестин

Дефіцит гормонів

Cygnus, TheraTech

Естрадіол з синтетичним прогестогеном

Дефіцит гормонів

Sano

Естроген

Дефіцит гормонів

Elan

Естроген і прогестин

Дефіцит гормонів

Hercon

Естроген та прогестоген

Дефіцит гормонів

Fournier, Sano

Естроген та прогестоген

Контрацепція

Cygnus, Pharmetrix

Етинілестрадіол

Дефіцит гормонів

Cygnus

Етинілестрадіол та нортинодрон ацетат

Дефіцит гормонів

Warner – Lambert

 

У таблиці 5 представлені зареєстровані та дозволені до застосування ТТС РК.

Таблиця 5 – ТТС, зареєстровані в РК (Реєстр лікарських засобів, НЦЭЛС, 2012) [17]

Торгова назва

Міжнародна непатентована назва

(МНН)

Свідчення

Виробник

Матрифен

Фентаніл

Больовий синдром у онкологічних пацієнтів

Нікомед Данія АпС

Долфорин

Лабораториос Бета С. А. для ВАТ Гедеон Ріхтер, Угорщина

Депонит 10

Нітрогліцерин

Біль при стенокардії, інфаркті міокарда

Шварц Фарма АГ, Німеччина, вироблено ЛТС Ломанн

Евра

Норэлгестромин+Етинілестрадіол

Контрацептивний засіб

Янссен Фармацевтика Н. Ст.

Олфен 140 мг

Диклофенак

Купірування болю різної етіології

Тейк Фармасьютикал Ко., Лтд. для Мефа ЛЛС, Швейцарія

Диклофенак-ратіофарм 140 мг

Тейк Фармасьютикал Ко Лтд для Ратіофарм ГмбХ, Німеччина

Кетотоп

Кетопрофен

Pacificpharma Corporation (заявник: АТ Хімфарм, Казахстан)

Ньюпро

Ротиготин

Монотерапія ідіопатичної хвороби Паркінсона на ранній стадії

Шварц Фарма АГ, Німеччина, вироблено ЛТС Ломанн

 

Висновок

Трасндермальная доставка лікарського засобу має великі перспективи, як альтернатива перорального та внутрішньовенного призначення та особливо приваблива для пацієнтів, які страждають хронічними захворюваннями. В силу того, що трасндермальная доставка є простою у призначенні, цей підхід буде зручний для літніх пацієнтів, де комплексність є однією з важливих проблем.

Крім того, трансдермальна форма доставки ліків дає фармацевтичним компаніям конкурентні переваги в патентного захисту, захист від демпінгують генериковых компаній. За оцінками аналітиків фармацевтичного ринку, світові обсяги продажів ТТС будуть рости [13,14]. Це пов’язано як з розробкою нових ліків, так і з збільшенням кількості трансдермальних систем доставки [16].

У Республіці Казахстан до 2005 року було зареєстровано лише дві ТТС, а до 2012 року представлено вже 8 торгових найменувань [17]. Враховуючи той факт, що на світовому фармацевтичному ринку з кожним роком стає все більше нових ТТС, це дозволяє припускати, що в найближчі кілька років у Казахстані збережеться позитивна динаміка реєстрації все більшого числа нових ТТС і їх більш широкого застосування серед населення.

Список літератури

  • Л. О. Іванова. Технологія лікарських форм у двох томах. – Том 2. – М.: 1991.
  • Васильєв А. Е., Краснюк В. І., Равикумар С., Тохмахчи Ст. Н. Трансдермальні терапевтичні системи доставки лікарських речовин (огляд) // Хім.-фарм. журн. – 2001. – Т. 35. – С. 29-42.
  • Мізіна П. Р., Биків Ст. А., Настина Ю. І., Фоменко Е. А. Введення лікарських речовин через шкіру – досягнення і перспективи (огляд) //ВІСНИК ВДУ. Серія: Хімія. Біологія. Фармація. – 2004. – C. 176 – 183
  • Харкевич Д. А. Фармакологія, 8-е изд. – М.: ГЕОТАР-Медіа, 2005.
  • Тохмахчи В. Н., Васильєв А. Е., Краснюк В. І., Рудакова В. П., Сомів Д. В., Самылина І. А. Розробка проекту загальної фармакопейної статті «Трансдермальні терапевтичні системи» //Фармація. – 2008. – № 3. – С. 3-6.
  • Кривошеєв C. A., Дев’яткіна І. А., Дьоміна Н.Б. Аплікаційні лікарські форми: пластирі: підруч. посібник /Під заг. ред. Ст. А. Бикова. – М.: МАКС Пресс, 2005. – 104 с.
  • Катцунг Б. Р. Базисна та клінічна фармакологія. Т. 2. – М.– СПб.: Біном-Невський, діалект, 1998. – С. 61-88.
  • Байдуллаева Ш. А., Проблеми антибіотикорезистентності та моніторинг побічних дій антибактеріальних препаратів в Казахстані. //РГП «Національний центр експертизи лікарських засобів, виробів медичного призначення і медичної техніки» МОЗ РК
  • Дані РГП «Національний центр експертизи лікарських засобів, виробів медичного призначення і медичної техніки» МОЗ РК
  • Kelly, M. S. Effect of internal reporting on criteria suspected adverse drug resctions submitted to MedWatch / M. S. Kelly, A. P. Smith, L. Tuteja, S. Tuteja // Am J Health-Syst Pharm. – 2006. – Vol. 63. – P. 949-952.
  • Інструкції з медичного застосування лікарських засобів Депонит, Катапресс, Клофелін
  • Інструкція по медичному застосуванню лікарського засобу Матрифен
  • Transdermal Delivery Market Predicted to Reach $31.5 Billion by 2015: PharmaLive Special Report
  • The Top 40 Transdermal Drug Delivery Technology Companies Worldwide, http://www.researchandmarkets.com
  • Реєстру лікарських засобів РФ, 2012, http://grls.rosminzdrav.ru/
  • Transdermal drug delivery, Mark R. Prausnitz, Robert Langer; Nat Biotechnol. 2008. – 26(11). –P. 1261-1268.
  • Державний реєстр лікарських засобів РК, 2012, www.dari.kz
  •