Трансдермальні терапевтичні системи – аналітичний огляд

Трансдермальні терапевтичні системи являють собою альтернативний спосіб призначення ліків, які не можуть бути введені інакше, або їх традиційний пероральний шлях призначення є менш ефективним. Шкіра володіє чудовим бар’єрним властивістю, що обмежує типи молекул, які можуть бути через неї введені. Тим не менш, для ліків, що володіють цими властивостями, спосіб трансдермальною доставки препарату забезпечує безперервне дозування протягом тривалого періоду часу. Фізичні і хімічні властивості трансдермалъных систем доставки дозволяють призначати ліки з великими розмірами молекул, такі як протеїни і інші біотехнологічні продукти, які на сьогоднішній день можуть вводитися в організм тільки з допомогою хворобливих і незручних ін’єкцій.

Процес трансдермальною доставки ліків

Шкіра захищає тіло від несприятливого зовнішнього впливу. Це забезпечується за рахунок важкого бар’єру, який утримує чужорідні молекули від проникнення в організм. Також шкіра є вмістилищем для тканин і органів, регулює температуру тіла і первинну сенсорну чутливість. Крайній шар шкіри (роговий шар — stratum corneum) — основний компонент бар’єру для проникаючих речовин. На рис. 1 представлена гістологічна структура шкіри.

Шкіра захищає тіло від несприятливого зовнішнього впливу. Це забезпечується за рахунок важкого бар’єру, який утримує чужорідні молекули від проникнення в організм. Також шкіра є вмістилищем для тканин і органів, регулює температуру тіла і первинну сенсорну чутливість. Крайній шар шкіри (роговий шар — stratum corneum) — основний компонент бар’єру для проникаючих речовин. На рис. 1 представлена гістологічна структура шкіри.

Величезна кількість фармацевтичних продуктів наноситься на шкіру. Такі препарати називають топічні, або дерматологічними засобами. Незважаючи на це, молекули з відповідними фізико-хімічними властивостями можуть в невеликій кількості проникати через роговий шар, викликаючи системний ефект. Ці продукти можуть бути використані в трансдермалъных системи доставки ліків, або трансдермальних терапевтичних систем.

Трансдермальні терапевтичні системи (ТТС) забезпечують альтернативний спосіб призначення препаратів, які не можуть бути введені інакше, або їх традиційний пероральний шлях введення менш ефективний з-за їх нестабільності в ШКТ, вузького терапевтичного коридору або короткого періоду напіввиведення. В ТТС лікарська молекула дифундує з медикаменту в поверхню шкіри, потім препарат проходить крізь роговий шар і досягає епідермісу, а потім і дерми, де васкулярна мережа переносить його молекули до органів.

Переваги ТТС

Трансдермальна доставка ліків має кілька переваг.

  • У порівнянні з пероральним призначенням можливість забезпечити більш швидке дію ліків.
  • Можливість уникнути проблем, пов’язаних з пероральним прийомом: інактивація або зниження активності ліки в результаті першого пасажу і шлункового метаболізму, а також пов’язані з цим несприятливі реакції.
  • Можливість негайного припинення лікування при розвитку несприятливих реакцій.
  • Забезпечення постійної концентрації препарату у крові, без коливань концентрації і пов’язаних з цим несприятливих реакцій.
  • Зниження частоти призначення за рахунок доставки необхідної дози препарату в більш тривалий період часу.
  • Поліпшення комплаентности пацієнтів (легкий спосіб застосування препарату).
  • Зменшення необхідної дози препарату, оскільки знижуються втрати препарату, пов’язані з метаболізмом.

Обмеження в застосуванні ТТС

Трансдермальна доставка ліків має кілька обмежень.

  • Можливе подразнення або контактна сенсибілізація шкіри, причиною яких є несприятлива взаємодія активних або усіх неактивних компонентів системи з шкірою.
  • Необхідно більше часу для початку дії ліків порівняно з ін’єкційними формами.
  • Тільки невеликий відсоток ліки може проникнути в шкіру з пластиру. Це означає, що зайве кількість ліків повинно бути виготовлено та введено в систему, що призводить до збільшення вартості системи.
  • Трансдермальна система доставки препаратів може бути використана тільки для досить сильнодіючих ліків, які вимагають невеликих доз, і для речовин, що володіють певними фізико-хімічними властивостями, для проникнення в шкіру в терапевтично ефективній кількості.

Відбір молекул ліків для трансдермальною доставки

Кілька чинників визначають, яке з лікарських засобів придатна для ТТС. Допускаючи, що ліки є досить потужним і відповідає вимогам дозування, дослідники вивчають його фізико-хімічні властивості для визначення можливості проникнення ліків через шкіру в терапевтично ефективній кількості, медичну необхідність, можливість здійснення технологічного і практичного застосування.

Фізико-хімічні властивості ліки стоять на першому місці, оскільки молекула препарату повинна пройти через декілька шарів шкіри, кожен з яких має свої відмітні особливості. Для ефективної трансдермальною доставки потрібно молекула ліки, яка має спорідненість до гидрофобному рогового шару, і до гідрофільної дермі. Молекула ліки повинна бути нейтральною, так як позитивний або негативний заряд молекули може загальмувати її поступ через гідрофобну середу. До того ж вона повинна мати достатню розчинність у гідрофобної та гідрофільної середовищі. Нарешті, лікарська молекула повинна бути невеликою (молекулярний вага не повинен перевищувати 500 Дальтон), для того щоб забезпечити необхідну швидкість її просування.

Моделі ТТС

Найпростіша форма ТТС складається з наступних компонентів.

  • Основна мембрана, що запобігає вивільнення ліків в навколишнє середовище і попадання вологи.
  • Лікарський резервуар для розчинення, зберігання та вивільнення препарату.
  • Мембрана, що забезпечує оптимальну швидкість вивільнення ліків.
  • Клей, склеивающийся при натисканні, використовуваний для утримання системи в адекватному контакті з шкірою.
  • Захисна плівка для зберігання системи.

У ранніх моделях ТТС кожна функція забезпечувалася окремо одним з компонентів (рис. 2). Ці системи, відомі як ‘равіоллі’ (raviolli systems), виготовляються шляхом введення розчину або гелю з ліками в простір між основною мембраною і резервуаром з ліками, потім термоспособом їх зварюють з мембраною, що контролює рівень вивільнення ліків, по периметру покривають клеєм, склеивающимся при натисканні, і захисною плівкою. Процес виготовлення незручний, а сам пластир досить громіздкий.

У нових ТТС, так званих матриксних системах (matrix systems), клей, склеює при натисканні, виконує різні функції: прилипання, зберігання, вивільнення ліків та контроль за рівнем вивільнення препарату (див. рис. 2). Процес виготовлення матриксною системи порівняно простий, а дуже тонкий пластир. Однак іноді складно знайти клей, який протягом часу дії ТТС може розчинити ліки і вивільнити його без кристалізації або фази сепарації. Більш того, розчинення і вивільнення препарату можуть знизити силу склеювання і зчеплення з шкірою.

ТТС є популярними в усьому світі. В табл. 1 перераховано трасндермальные препарати, зареєстровані в Росії, а в табл. 2 і 3 -зареєстровані в інших країнах або перебувають на різних стадіях розробки.

Серцево-судинні ліки

Терапія стенокардії і гіпертонії зазвичай триває протягом багатьох років. При лікуванні цих захворювань дуже важлива комплаєнтність пацієнтів, тому трансдермальні форми ліків настільки необхідні. Нітрогліцерин використовується вже понад століття, але його короткий період напіввиведення вимагає частого призначення. Трансдермальное призначення дозволяє підтримувати необхідну системну концентрацію в крові протягом 12-14 год

Іншим серцево-судинним препаратом у формі ТТС є клонідин (клофелін), який використовується для терапії м’якої/помірної гіпертонії. Оральне призначення клонідину вимагає 2-3-разового прийому, а його трансдермальна форма дозволяє призначати один пластир на 7 днів. Також ТТС дозволяє підтримувати рівномірну дозування в плазмі крові протягом 7 днів, у той час як при оральному прийомі концентрація змінюється ‘пилкоподібному’. У Росії клонідин у формі ТТС поки не застосовується.

Таблиця 1.Трасндермальные терапевтичні системи, зареєстровані в Росії (Реєстр лікарських засобів, 2001)

Активний інгредієнтФірмаНазваТривалість призначенняРозчинникТипНікотинNovartis Consumer HealthНикотинелл24 ч.НемаєМатриксНітрогліцеринSchering-PloughНітро-дур12 – 14 год.НемаєМатриксНітрогліцеринSchwarz PharmaДепонит12-14 ч.НемаєМатриксФентанілJanssen CilagДюрогезик3 дніЕтанолRaviolli

Таблиця 2. Трасндермальные терапевтичні системи, що зареєстровані в інших країнах

Активний інгредієнтФірмаНазваТривалість призначенняРозчинникТип17 b-естрадіолBerlex LabsClimara7 днівЭтерифицированная
жирна кислотаМатрикс17 b-естрадіолNovartisEstraderm3 дніНемаєRaviolli17 b-естрадіолNovartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo NordiskMenorest, Vivelle3-4 дніОлеїнова
кислота, пропіленглікольМатрикс17 b-естрадіолParke-DavisFemPatch7 днівЭтерифицированная жирна кислотаМатрикс17 b-естрадіолProcter & GambleAlora4 дніСорбитан монолеатМатриксКлонідинBoehringer IngelheimCatapres TTS7 днівНемаєМатриксНікотинElanProstep24г.НемаєМатриксНікотинNovartisHabitrol24г.НемаєМатриксНікотинSmithKline BeechamNicoderm CQ24 ч.НемаєМатриксНікотинWarner-LambertNicotrol16 год.НемаєМатриксНітрогліцеринBerlex LabsMinitran12 – 14 год.Этерифицированная жирна кислотаМатриксНітрогліцеринNovartisTransdermNitro12 – 14 год.НемаєRaviolliНітрогліцеринSchering-PloughNitrodur12-14 ч.НемаєМатриксНітрогліцеринSchwarz PharmaDeponit12-14 ч.НемаєМатриксНітрогліцеринSearleNitrodisc12-14 ч.НемаєМатриксСкополамінNovartisTransderm Scop3 дніНемаєRaviolliТестостеронNovartisTestoderm24 ч.НемаєRaviolliТестостеронSmithKline BeechamAndroderm24 ч.Етанол, глицерил монолеат, метил лауреат, гліцеринRaviolliФентанілJanssen SilagDurogesic3 дніЕтанолRaviolli

Замісна гормональна терапія

Для замісної гормональної терапії використовуються два лікарські препарати — естрадіол і тестостерон. Естрадіол використовується для терапії симптомів, пов’язаних із менопаузою. При оральному призначення естрадіолу більша його частина перетворюється в печінці в малоактивний метаболіт — естрон. Трансдермальна доставка естрадіолу підтримує бажаний фізіологічний рівень балансу естрадіолу/естрону. До того ж при використанні цієї форми препарату концентрація його в крові становить 1/6 частина від введеної дози, на відміну від 1/20 концентрації при оральному прийомі. ТТС з естрадіол може вивільняти естрадіол до 7 днів.

Інший препарат — тестостерон — використовується у замісної гормональної терапії чоловічого гіпогонадизму. У Росії ТТС для замісної гормональної терапії поки не застосовуються.

Таблиця 3.Трансдермальные терапевтичні системи, що знаходяться на різних стадіях розробки

ПрепаратСвідченняКомпанії-розробникиа-ІнтерферонРак, вірусна інфекціяHelix BioPharmaGP2128Серцева недостатністьGensiaKB R6806БлювотаOrganonN0923Хвороба ПаркінсонаDiscovery TherapeuticsАльпростадилСексуальні розладиMacroChemБупренорфінБільGruenenthalБуспіронТривога, депресія, розлад увагиSanoВетепорфинРак, псоріаз, артрит, ретинопатіяBritish Columbia UniversityДиклофенакБіль, запаленняNovenІбупрофенОстеоартритиMacroChemИзорбит динітратСтенокардіяRottaІнсулінДіабетDong Shin, Helix BioPharma, IDEAКетопрофенБіль, запаленняNovenКеторолакБільPharmetrixКлонідинГіпертоніяMaruhoКсаномелинХвороба АльцгеймераEli LillyЛідокаїнБіль, мігреньAmerican Pharmed, TheraTechМетилфенідатРозлад увагиNovenМіконазолМікозиNovenНікотинНікотинова залежністьCygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & UpjohnНікотин і мекамиламинНікотинова залежністьSanoНітратСтенокардіяPharmetrixНітрогліцеринСтенокардіяHercon, NovenНоретистерон ацетатДефіцит гормонівEthicalНоретистерон і естрадіолДефіцит гормонівRottaОксибутинНетримання сечіAlzaПерголідХвороба ПаркінсонаAthena NeurosciencesПіроксикамБіль, запаленняNovenПразозинДоброякісна гіпертрофія передміхурової залозиCygnusПрогестогенДефіцит гормонівNovenСальбутамолАстмаNovenСальбутамол + альбутеролАстмаSanoСелегілінХвороба Альцгеймера, депресіяSomerset LaboratoriesСинтетичний прогестогенКонтрацепція, дефіцит гормонівPopulation CouncilСкополамінБлювотаNoven, SanoТестостеронГіпогонадизмFabreТестостеронГіпогонадизм, остеопорозEthicalТестостеронДефіцит гормонівTheraTechТестостерон і естрадіолДефіцит гормонівTheraTechТиатолсеринХвороба АльцгеймераAxonyxТиацимсеринХвороба АльцгеймераAxonyxТулобутеролАстмаHokurikuФенопрофенБіль, запаленняNovenФізостигмінХвороба АльцгеймераPharmetrixФлубипрофенБіль, запаленняNovenЕстрадіолДефіцит гормонівCygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, ServierЕстрадіол і левоноргестрелДефіцит гормонівGruenenthalЕстрадіол та норетистеронДефіцит гормонівEthical, NovartisЕстрадіол та прогестинДефіцит гормонівCygnus, TheraTechЕстрадіол з синтетичним прогестогеномДефіцит гормонівSanoЕстрогенДефіцит гормонівElanЕстроген і прогестинДефіцит гормонівHerconЕстроген та прогестогенДефіцит гормонівFournier, SanoЕстроген та прогестогенКонтрацепціяCygnus, PharmetrixЕтинілестрадіолДефіцит гормонівCygnusЕтинілестрадіол та нортинодрон ацетатДефіцит гормонівWarner – Lambert

Замісна терапія нікотинової залежності

Ефективна допомога при припиненні куріння — заміщення нікотину — вимагає використання медичних препаратів, що містять нікотин. Жувальні гумки з нікотином існують вже більше 20 років. Однак жувальні гумки забезпечують нерівномірну доставку нікотину і асоціюються з фарбуванням зубів, неприємним смаком, зубним болем, стоматологічними проблемами і шлунково-кишковими розладами. Трансдермальна доставка нікотину обходить ці потенційні проблеми і забезпечує легкість застосування. До того ж одна аплікація підтримує постійний рівень нікотину в крові протягом 24 год.

Анальгетики

Трансдермальна доставка анальгетиків для терапії хронічного болю є важливою альтернативою для перорального та внутрішньовенного призначення. Наприклад, тривалий 3-денне дійство трансдермальною форми фентанілу. Ця форма забезпечує купірування хронічного болю в онкологічних пацієнтів, а також дозволяє уникнути витрат на 3-4-разове введення ін’єкцій морфіну, на виклик медичної сестри, бригади швидкої допомоги, призначення протиблювотних засобів, на витратні матеріали, а також інші матеріальні і нематеріальні витрати родичів, та ліквідації деяких несприятливих реакцій морфіну.

Потенційні технології удосконалення ТТС

Доставка ліків через шкіру підпорядкована істотним взаємозв’язкам, які обмежують загальне застосування цієї технології. Сьогодні досліджується багато підходів, щоб подолати бар’єрні властивості шкіри і поліпшити можливості застосування ТТС. Щоб досягти нового рівня, необхідно розробити технології, за допомогою яких проникність лікарського засобу могла б стати оборотною, прогнозованою і контрольованою. Зусилля щодо вдосконалення технологій поділяються на три категорії: хімічні, біохімічні і фізичні.

Удосконалення хімічних складових ТТС

Хімічне удосконалення трансдермальних систем доставки лікарського засобу веде до використання зовнішніх хімічних субстанцій, для того щоб допомогти ліків проникнути через шкірний бар’єр, шляхом руйнування впорядкованої структури міжклітинної жирового шару stratum corneum. Ця модифікація веде до поліпшення плинності цього шару і розчинності ліки в роговому шарі. Численні хімічні сполуки використовувалися або оцінювалися за їх здатності розширити проникнення молекул лікарського засобу крізь шкіру. Вони розташовані таким чином: від багатоатомних спиртів до жирних кислот і складних ефірів жирних кислот до терпенам. Незважаючи на перспективи хімічних речовин, що підсилюють проникнення молекул ліків через шкіру, лише деякі з них використовувалися в комерційних трансдермальних системах доставки, головним чином із-за витрат, пов’язаних з регулюючими реєстраційними вимогами (доказ збільшення проникаючої здатності; дослідження їх короткострокової і довгострокової безпеки і токсичності).

Фармкомпанії досягають все більшого розуміння механізмів дії хімічних ‘речовин-підсилювачів’ і їх тривалих і короткочасних ефектів, ці кошти будуть ширше використовуватися, тому що вони дозволяють забезпечити найлегша шлях удосконалення ТТС.

Удосконалення біохімічних складових ТТС

При біохімічному удосконалення молекула лікарського засобу піддається короткочасного фізико-хімічним зміни, що полегшує її рух через роговий шар. Змінена молекула лікарського засобу (про-ліки) терапевтично неактивна. Після проникнення в роговий шар вона піддається гідролітичної або ферментативної біотрансформації, щоб відновити терапевтично активна лікарська речовина. Можливість застосування цього підходу була доведена з різними ліками. Проте ця область розробок все ще перебуває на ранній стадії розвитку, і поки не існує комерційного використання трансдермальних систем доставки лікарського засобу, але цей підхід скоро буде розроблений. Розробник нового проліки повинен буде зібрати всю інформацію, пов’язану з безпекою, токсичністю та ефективністю, необхідними для реєстрації препарату. Вартість і час, необхідні для цього, значні.

Ще один варіант — використання везикул жиру, що зберігають лікарські засоби (подібно липосомам), які можуть проникати крізь шкіру і самостійно депонуватися в роговому шарі. Там вони можуть діяти як системи з контрольованим вивільненням. Дослідницькі зусилля по розширенню ефективності жирових везикул все ще перебувають на ранніх стадіях вивчення. Однак багато парентеральні системи, що використовують жирові везикули, вже багато років застосовуються на практиці. Такі везикули були добре вивчені, і значна інформація щодо їх безпеки, токсичності та здатності до біологічного розпаду вже доступна. Якщо молекула лікарського засобу була просто инкапсулирована, без зміни фізичних або хімічних властивостей, то при реєстрації таких трансдермальних форм потрібно менше формальностей. Отже, цей підхід розширення застосування є багатообіцяючим.

Удосконалення фізичних властивостей

При фізичному удосконаленні трансдермальних систем доставки лікарських засобів зовнішні стимули чи сила, що використовується для проведення лікарського засобу через шкіру, особливо через самий зовнішній шар. Зовнішні сили виробляють оборотні фізичні зміни в межах рогового шару. Використовуються три підходи: іонофорез, сонофорез і електрофорез. Ці підходи можуть дозволяти трансдермальным систем доставляти великі іонні молекули пептидів або білків, які не можуть бути доставлені пасивною дифузією крізь шкіру. До того ж рівень доставки добре контролюється величиною і тривалістю зовнішніх стимулів. Нарешті, як і у випадку з парентеральними препаратами, початок дії ліків дуже швидке через відносно короткого часу, необхідного для того, щоб ліки потрапили в кров. Швидкий початок дії дуже важливо для терапії ракових болів, діабету і інших станів.

Іонофорез — використання зовнішнього електричного струму для того, щоб транспортувати заряджену молекулу крізь шкіру. В цьому процесі, який вже відомий більше ста років, іонна молекула несе заряд через мембрану шкірного бар’єру, щоб замкнути ланцюг. В даний час проводиться багато досліджень, що вивчають використання цієї методики для доставки великих молекул лікарських засобів або наркотиків, для купірування ракової болю.

Сонофорез використовує ультразвукові хвилі для того, щоб розірвати роговий шар і викликати розкриття пір, що полегшує транспорт лікарських молекул. Хоча можливість такого підходу була доведена, системи доставки лікарського засобу, використовують сонофорез, все ще знаходяться на ранній стадії розвитку, а комерційне використання не очікується в найближчому майбутньому.

Електрофорез використовує високовольтний міллі-секундний імпульс для створення транзитних шляхів крізь роговий шар, щоб полегшити проникнення великих молекул лікарського засобу. Можливість застосування цього підходу була доведена. Однак методи доставки лікарського засобу, що використовують цю технологію, все ще знаходяться на ранній стадії розвитку, а величезна кількість проблем з безпекою ще не можна, т. к. електрофорез використовує високовольтний зовнішній імпульс, який може викликати тривале пошкодження шкіри.

Висновок

Незважаючи на тісний фізико-хімічну взаємозалежність, трасндермальная доставка лікарського засобу має великі перспективи як альтернатива перорального та внутрішньовенного призначення. Можливість керовано ввести певну кількість лікарського засобу протягом тривалого періоду часу зробить привабливими ТТС для пацієнтів, які страждають від хронічних станів, особливо для терапії хронічних болів у інкурабельних онкологічних хворих, а також для лікування астми. Крім того, ці системи можуть використовуватися для гормонозаместительной терапії та контрацепції. В силу того, що трасндермальная доставка є простою у призначенні, цей підхід буде особливо привабливим для літніх пацієнтів, де комплексність є однією з важливих проблем.

В області гормонзаместительной терапії і контрацепції розробники лікарських засобів намагаються використовувати нові трансдермальні системи доставки для введення декількох гормонів одночасно, отже, зменшуючи несприятливі реакції, що з’являються тільки при введенні естрогену. Об’єднані пластирі, які доставляють естроген і прогестерон одночасно, знаходяться на завершальних стадіях розробки.

Удосконалення технологій дасть можливість збільшити різноманітність препаратів, які можуть бути доставлені трансдермально, особливо для великих і іонізованих молекул біотехнологічних лікарських засобів, які в даний час можуть бути введені тільки через хворобливі ін’єкційні процедури.

Крім того, трансдермальна форма доставки ліків дає фармацевтичним компаніям конкурентні переваги на шляху розробки лікарських речовин: за витратами і найменшим часом, необхідним для розробки, патентної захисту, захист від демпінгують генериковых компаній. За оцінками фахівців з аналізу фармацевтичного ринку, світові обсяги продажів трандермальных систем доставки ліків будуть рости. Це буде пов’язано з розробкою нових ліків, так і з збільшенням кількості трансдермальних систем доставки.

Ці технології досить добре вивчені, але ні один з методів трансдермальних систем доставки не став настільки популярним і великим досягненням, щоб замінити інші шляхи введення ліків. Проте лише 20 років тому не було ніякої можливості доставляти ліки через шкіру для системної дії. Може бути, у наступні роки деякі багатообіцяючі досягнення в технологіях дозволять удосконалити цей шлях доставки.