У багатьох клінічних ситуаціях доставка лікарських речовин з допомогою трансдермальною терапевтичної системи виявляється зручним і безпечним методом фармакотерапії і часто являє привабливу альтернативу пероральних лікарських форм.
Починаючи з перших етапів розвитку фармації і аж до XX століття, лікарська форма (ЛФ) не уявляла спеціального клінічного інтересу, оскільки ефективність препарату пов’язувалася тільки з наявністю в ньому чинного лікарської речовини (ЛВ) і його дозою.
З розвитком аналітичних методів контролю препаратів і визначення діючих речовин в біологічних рідинах отримані дані, які вказують на залежність швидкості всмоктування ЛВ, їх концентрації, характеру розподілу в тканинах і органах від виду ЛФ та шляхи її введення [1]. Деякі ЛВ, активні у формі інгаляцій, не діють при пероральному прийомі. Інші речовини, активні парентерально, значною мірою руйнуються в кислому середовищі шлунка. ЛФ повинні використовуватися у першу чергу для створення оптимальних умов дії ЛВ. Значні зміни відбулися в останній третині XX століття, коли А. Дзаффарони була розроблена концепція технології контрольованого вивільнення діючого начала з ЛФ.
Серед різних систем доставки лікарських речовин – пероральних (осмотичні мининасосы), парентеральних (наночастинки та нанокапсули), субкутальных (імплантанти), внутрішньопорожнинних (внутрішньоматкові инсерты і свічки), і т. д. – найбільше поширення і комерційний успіх отримали трансдермальні терапевтичні системи (ТТС) [2], нанесення яких передбачається як на шкіру, так і на слизові оболонки [3]. Вони призначені для безперервної подачі містяться в них ЛВ через неушкоджену шкіру в системний кровообіг протягом тривалого часу з наперед заданою швидкістю [2-5]. ТТС належать до нового покоління ЛФ, в яких використовується технологія контрольованого вивільнення ЛВ. Вона заснована на тому, що ЛВ безперервно подається в організм зі швидкістю, що створює в кровотоці постійний рівень концентрації ЛВ, близький до мінімального терапевтичного рівня. На відміну від цього рівень концентрації ЛВ при використанні традиційних лікарських форм має піки, які можуть досягати токсичного рівня, коли проявляються побічні ефекти [2]. Використання трансдермальних лікарських форм в порівнянні з пероральними дозволяє знизити терапевтичну дозу лікарських речовин, за рахунок відсутності інактивації або зниження активності ліки внаслідок «ефекту першого проходження», шлункового, кишкового та печінкового метаболізму [6, 7] і мінімізувати ризик розвитку гастроінтестинальних побічних реакцій. Це особливо важливо при застосуванні таких нестероїдних протизапальних лікарських препаратів, як ацетилсаліцилова кислота, індометацин, диклофенак, кетопрофен та інші.
В останні десятиліття Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) приділяє все більшу увагу актуальній проблемі – побічних дій та ускладнень внаслідок прийому лікарських засобів (ЛЗ). ВООЗ координує та підтримує діяльність національних центрів контролю безпечності ліків в більш ніж 80 країнах, що беруть участь у Міжнародній програмі з моніторингу ліків, у тому числі і в Казахстані.
Згідно з моніторингом побічних дій ЛЗ в період з травня 2005 по вересень 2010р., за 5 років було зареєстровано 2469 карт-повідомлень про побічні дії лікарських засобів, виявлених на території Республіки Казахстан. З них, на лікарські препарати вітчизняних виробників – 1123, закордонного виробництва – 1346 карт-повідомлень. При цьому повідомлень про серйозні побічні дії з загрозою для життя було 86, з летальним результатом – 22 [8]. Доводить високий темп росту виникнення побічних дій ЛЗ і те, що за даними Національного Центру Експертизи Лікарських Засобів Міністерства охорони Здоров’я РК на 30 листопада 2012р. надійшло вже 3 960 карт-повідомлень про побічні дії лікарських засобів [9].
Так, витрати, пов’язані з лікарськими ускладненнями, складають в різних країнах від 5 до 17% від загальних витрат на охорону здоров’я [10] і використання нових лікарських форм, що дозволяють знизити ризик розвитку побічних дій є економічно доцільним.
На сьогоднішній день для цілого ряду препаратів трансдермальна доставка стала реальністю. Наприклад, в лікуванні серцево-судинних захворювань з успіхом використовуються пластирі нітрогліцерину і клонідину: у першому випадку трансдермальное призначення дозволяє підтримувати необхідну системну концентрацію в крові протягом 10-12 годин, у другому — протягом семи днів. Для порівняння оральне призначення клонідину вимагає 2-3-разового прийому [11]. Для купірування хронічного болю в онкологічних хворих застосовується трансдермальна форма фентанілу, що забезпечує тривалу — триденну анальгезію [12].
ТТС стають популярними у всьому світі. Згідно з даними останніх років і спеціальним звітом компанії PharmaLive, що відображено на діаграмі в таблиці 1, з 2005р. спостерігається щорічне двозначне зростання обсягу продажів ТТС на світовому ринку та, виходячи із прогнозів, до 2015 року обсяг ринку збільшиться майже в 1,5 рази і досягне 31,5 мільярда доларів [13,14].
У таблиці 2 перераховані трасндермальные препарати, зареєстровані в Росії, причому 80% з них представлені на ринку РФ з 2008 року [15].
Таблиця 2 – ТТС, зареєстровані в Росії (Реєстр лікарських засобів, 2012)
№
Торгове найменування
Міжнародна непатентована назва
(МНН)
Свідчення
Виробник
Вольтарен
Диклофенак
Купірування болю різної етіології
Новартіс Консьюмер Хелс СА
Ньюпро
Ротиготин
Монотерапія ідіопатичної хвороби Паркінсона на ранній стадії
Шварц Фарма Лімітед
Нікоретте
Нікотин
Лікування нікотинової залежності
ТОВ “Джонсон & Джонсон”
Никотинелл
Новартіс Консьюмер Хелс С. А.
Никвитин
Глаксосміткляйн Консьюмер Хелскер
Фендивия
Фентаніл
Больовий синдром у онкологічних пацієнтів
Нікомед Данія АпС
Долфорин
ВАТ “Гедеон Ріхтер”
Дюрогезик Матрикс
Джонсон & Джонсон ТОВ
Фентадол Матрикс
Сандоз д. д.
Транстек
Бупренорфін
Грюненталь ГмбХ
Емла
Лідокаїн+
Прилокаїн
Поверхнева анестезія шкіри при ін’єкціях, пункціях і катетеризації судин
АстраЗенека АБ
Версатис
Лідокаїн
Больовий синдром при вертеброгенних ураженнях
Грюненталь ГмбХ
Климара
Естрадіол
Замісна гормональна терапія при розладах, викликаних менопаузою
Шерінг АГ
Евра
Норэлгестромин+Етинілестрадіол
Контрацептивний засіб
Янссен-Сілаг Інтернешнл Н.В.
Депонит 10
Нітрогліцерин
Біль при стенокардії, інфаркті міокарда
Шварц Фарма АГ
Экселон
Ривастигмін
Слабко або помірно виражена деменція альцгеймеровского типу (хвороба Альцгеймера)
Новартіс Фарма АГ
У таблиці 3 представлені ТТС, зареєстровані в інших країнах, за винятком тих, які вже перераховані в таблиці 2.
Таблиця 3 – Трасндермальные терапевтичні системи, що зареєстровані в інших країнах світу [16]
№
Торгове найменування
Міжнародна непатентована назва
(МНН)
Свідчення
Виробник
Эстрадерм
Естрадіол
Замісна гормональна терапія при розладах, викликаних менопаузою
Novartis
Менорест, Вивель
Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk
Фемпатч
Parke-Davis
Алора
Procter & Gamble
Климара Про
Естрадіол/
левоноргестрел
Bayer Healthcare
Pharmaceuticals
(Wayne, NJ)
Компбипатч
Естрадіол/
норэтидрон
Novartis (East
Hannover, NJ)
Катапресс ТТС
Клонідин
Гіпертонічні кризи,
артеріальна гіпертензія
Boehringer Ingelheim
Простеп
Нікотин
Лікування нікотинової залежності
Elan
Никотрол
Warner-Lambert
Минитран
Нітрогліцерин
Біль при стенокардії, інфаркті міокарда
Berlex Labs
Трансдерм Нітро
Novartis
Нитродур
Schering-Plough
Нитродиск
Searle
Трансдерм Скоп
Скополамін
Протиблювотний і заспокійливий засіб при морській та повітряній хворобі
Novartis
Сонопреп
Лідокаїн
Поверхнева анестезія шкіри при ін’єкціях, пункціях і катетеризації судин.
Больовий синдром при вертеброгенних ураженнях
Echo Therapeutics
(Franklin, MA)
Синера
Лідокаїн/
тетракаин
Endo
Pharmaceuticals
(Chadds Ford, PA)
Окситрол
Оксибутин
Гіперактивність сечового міхура
Watson Pharma
(Corona, CA)
Даятрана
Метилфенідат
Розлад уваги
Shire (Wayne, PA)
Эмсам
Селегілін
Депресивні розлади
Bristol-Myers Squibb
Тестодерм
Тестостерон
Дефіцит тестостерону
Novartis
Андродерм
SmithKline Beecham
У таблиці 4 – огляд ТТС, що знаходяться на різних стадіях розробки.
Таблиця 4 – ТТС, що знаходяться на різних стадіях розробки [16]
№
Препарат/активна речовина
Свідчення
Компанії-розробники
а-Інтерферон
Рак, вірусна інфекція
Helix BioPharma
GP2128
Серцева недостатність
Gensia
KB R6806
Блювота
Organon
N0923
Хвороба Паркінсона
Discovery Therapeutics
Альпростадил
Сексуальні розлади
MacroChem
Бупренорфін
Біль
Gruenenthal
Буспірон
Тривога, депресія, розлад уваги
Sano
Ветепорфин
Рак, псоріаз, артрит, ретинопатія
British Columbia University
Диклофенак
Біль, запалення
Noven
Ібупрофен
Остеоартрити
MacroChem
Изорбит динітрат
Стенокардія
Rotta
Інсулін
Діабет
Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA
Кетопрофен
Біль, запалення
Noven
Кеторолак
Біль
Pharmetrix
Клонідин
Гіпертонія
Maruho
Ксаномелин
Хвороба Альцгеймера
Eli Lilly
Лідокаїн
Біль, мігрень
American Pharmed, TheraTech
Метилфенідат
Розлад уваги
Noven
Міконазол
Мікози
Noven
Нікотин
Нікотинова залежність
Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn
Нікотин і мекамиламин
Нікотинова залежність
Sano
Нітрат
Стенокардія
Pharmetrix
Нітрогліцерин
Стенокардія
Hercon, Noven
Норетистерон ацетат
Дефіцит гормонів
Ethical
Норетистерон і естрадіол
Дефіцит гормонів
Rotta
Оксибутин
Нетримання сечі
Alza
Перголід
Хвороба Паркінсона
Athena Neurosciences
Піроксикам
Біль, запалення
Noven
Празозин
Доброякісна гіпертрофія передміхурової залози
Cygnus
Прогестоген
Дефіцит гормонів
Noven
Сальбутамол
Астма
Noven
Сальбутамол + альбутерол
Астма
Sano
Селегілін
Хвороба Альцгеймера, депресія
Somerset Laboratories
Синтетичний прогестоген
Контрацепція, дефіцит гормонів
Population Council
Скополамін
Блювота
Noven, Sano
Тестостерон
Гіпогонадизм
Fabre
Тестостерон
Гіпогонадизм, остеопороз
Ethical
Тестостерон
Дефіцит гормонів
TheraTech
Тестостерон і естрадіол
Дефіцит гормонів
TheraTech
Тиатолсерин
Хвороба Альцгеймера
Axonyx
Тиацимсерин
Хвороба Альцгеймера
Axonyx
Тулобутерол
Астма
Hokuriku
Фенопрофен
Біль, запалення
Noven
Фізостигмін
Хвороба Альцгеймера
Pharmetrix
Флубипрофен
Біль, запалення
Noven
Естрадіол
Дефіцит гормонів
Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier
Естрадіол і левоноргестрел
Дефіцит гормонів
Gruenenthal
Естрадіол та норетистерон
Дефіцит гормонів
Ethical, Novartis
Естрадіол та прогестин
Дефіцит гормонів
Cygnus, TheraTech
Естрадіол з синтетичним прогестогеном
Дефіцит гормонів
Sano
Естроген
Дефіцит гормонів
Elan
Естроген і прогестин
Дефіцит гормонів
Hercon
Естроген та прогестоген
Дефіцит гормонів
Fournier, Sano
Естроген та прогестоген
Контрацепція
Cygnus, Pharmetrix
Етинілестрадіол
Дефіцит гормонів
Cygnus
Етинілестрадіол та нортинодрон ацетат
Дефіцит гормонів
Warner – Lambert
У таблиці 5 представлені зареєстровані та дозволені до застосування ТТС РК.
Таблиця 5 – ТТС, зареєстровані в РК (Реєстр лікарських засобів, НЦЭЛС, 2012) [17]
№
Торгова назва
Міжнародна непатентована назва
(МНН)
Свідчення
Виробник
Матрифен
Фентаніл
Больовий синдром у онкологічних пацієнтів
Нікомед Данія АпС
Долфорин
Лабораториос Бета С. А. для ВАТ Гедеон Ріхтер, Угорщина
Депонит 10
Нітрогліцерин
Біль при стенокардії, інфаркті міокарда
Шварц Фарма АГ, Німеччина, вироблено ЛТС Ломанн
Евра
Норэлгестромин+Етинілестрадіол
Контрацептивний засіб
Янссен Фармацевтика Н. Ст.
Олфен 140 мг
Диклофенак
Купірування болю різної етіології
Тейк Фармасьютикал Ко., Лтд. для Мефа ЛЛС, Швейцарія
Диклофенак-ратіофарм 140 мг
Тейк Фармасьютикал Ко Лтд для Ратіофарм ГмбХ, Німеччина
Кетотоп
Кетопрофен
Pacificpharma Corporation (заявник: АТ Хімфарм, Казахстан)
Ньюпро
Ротиготин
Монотерапія ідіопатичної хвороби Паркінсона на ранній стадії
Шварц Фарма АГ, Німеччина, вироблено ЛТС Ломанн
Висновок
Трасндермальная доставка лікарського засобу має великі перспективи, як альтернатива перорального та внутрішньовенного призначення та особливо приваблива для пацієнтів, які страждають хронічними захворюваннями. В силу того, що трасндермальная доставка є простою у призначенні, цей підхід буде зручний для літніх пацієнтів, де комплексність є однією з важливих проблем.
Крім того, трансдермальна форма доставки ліків дає фармацевтичним компаніям конкурентні переваги в патентного захисту, захист від демпінгують генериковых компаній. За оцінками аналітиків фармацевтичного ринку, світові обсяги продажів ТТС будуть рости [13,14]. Це пов’язано як з розробкою нових ліків, так і з збільшенням кількості трансдермальних систем доставки [16].
У Республіці Казахстан до 2005 року було зареєстровано лише дві ТТС, а до 2012 року представлено вже 8 торгових найменувань [17]. Враховуючи той факт, що на світовому фармацевтичному ринку з кожним роком стає все більше нових ТТС, це дозволяє припускати, що в найближчі кілька років у Казахстані збережеться позитивна динаміка реєстрації все більшого числа нових ТТС і їх більш широкого застосування серед населення.
Список літератури